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BET体育365官网推荐收藏CD47靶向药物研究
浏览: 发布日期:2022-01-12

  BET体育365网址CD47-SIRPα(signal-regulatoryproteinα)信号通路又被称为“别吃我”信号,最早于1990年发现,SIRPα是第一个被发现的SIRP家族的蛋白成员,表现在髓性细胞,包含所有形态的巨噬细胞。

  CD47广泛地表达于各类癌细胞表面,因此可以用于治疗各种类型的癌症,具有更为广谱的效应,拥有更多的潜在受益人群。且有研究表明,CD47抗体可以介导CD8+T对肿瘤实现特异性杀伤作用。也就是说,CD47抗体不但能激活机体天然的免疫能力,还能同时激活机体的适应性免疫能力,使得其有机会不再像PD-1/CTLA-4抗体一样,只能对一小部分患者发挥治疗作用。

  近几年,CD47已逐渐成为免疫肿瘤学领域的一个明星靶点,对该领域的投资也呈现大幅增长,特别是2020年以来CD47重磅交易不断:3月,吉利德以49亿美元的价格收购了主打CD47抗体的FortySeven公司;9月,艾伯维与天境生物签订总额19.4亿美元的交易,就天境生物自主研发的高度差异化创新CD47单抗(TJC4)在全球的开发和商业化开展合作。

  当然,作为一个全新的靶点,CD47靶向药物还存在一个重要的安全性问题:由于正常细胞,如红细胞,也表达CD47,如果药物(CD47抗体或者SIRPa-Fc)与红细胞结合,就可能破坏红细胞导致严重的血液毒性,引发贫血和血小板减少等副作用。如何降低副作用,提高疗效,是目前CD47靶向药物开发的首要问题。

  CD47靶向药物在国际上的临床情况汇总见表1。在分子形式上,CD47靶向药物主要分为单克隆抗体、融合蛋白和双特异抗体或融合蛋白。用药上,多为与其他免疫检查点药物或化药联用,适应症主要集中在骨髓增生异常综合征,急性骨髓性白血病,非霍奇金淋巴瘤,以及实体瘤。临床进度上,吉利德的Magrolimab是临床最快的,已经在开展临床三期试验,还有5个药品正在进行临床二期试验。有多家中国企业在开展相关的国际临床试验,如天境、信达、恒瑞、再鼎、翰思等,其中天境的Best-in-Class产品已开始临床二期试验,表现非常抢眼。

  临床上,尽管大多数研究是非随机I期试验,旨在确定治疗方案的最大耐受剂量和剂量限制毒性,但早期证据表明,尽管CD47在正常组织中广泛表达,但患者对CD47-SIRPα阻断剂的耐受性良好。CD47-SIRPα阻断剂的严重毒性尚未从广泛的临床前试验和临床试验中报告,除非抗CD47试剂属于免疫球蛋白同种型,可固定补体蛋白或激活ADCC(BOX2)。主要原因是大多数CD47+正常细胞缺乏“吃我”信号,如表面结合钙网蛋白。也可能是由于阻断剂之间的结合机制不同,因为SIRPα优先与聚集的CD47结合,而红细胞上的CD47被spectin捕获,导致活动受限,阻止SIRPα结合。另外,在临床上还有一种策略是,利用“老年”红细胞CD47和“年轻”红细胞的表达量差异,采用低剂量的抗CD47抗体的“启动剂量”会导致红细胞减少不到20%,很可能是那些表面结合了钙网蛋白的红细胞。随后是网织红细胞增多过程,产生新的红细胞,对吞噬细胞CD47介导的自我清除更具抵抗力。

  目前国内申报临床的CD47药物已多达10款,这几乎占据了全球已进入临床阶段CD47靶点药物的一半。在分子形式上,CD47靶向药物大部分为单抗形式,还包含2个融合蛋白,3个双抗。适应症主要集中在骨髓增生异常综合征,淋巴瘤,恶性肿瘤等。多数临床为2020年申请,只有信达和宜明昂科已经真正开始临床试验,而且他们的双特异性抗体也在同时开展临床试验。

  在2009年,斯坦福大学的Weissman教授带领的研究团队首次发现,在 一些白血病癌细胞中,CD47的表达也会升高,而这会帮助它们逃脱巨噬细胞的吞噬。这篇论文发表在顶尖科学期刊《细胞》上,也揭开了科学家们基于CD47蛋白开发创新抗癌疗法的序幕。

  通过检索欧洲专利局数据库)公开专利,CD47ANTIBODY/SIRPa ANTIBODY/SIRPa fusion【Title/Abstract/Claim】(NOTNon-Human)上查询到896条。总体上,CD47靶点药物的专利绝大多数都是2010年后公开的,近5年有了较快的增长,2018年达到了峰值(见图1)。最近两年的专利申请数量下降,是由于专利申请有18个月的公开滞后,所以近两年的数据不能反映真实的专利申请数量,还有待继续追踪。

  从专利申请人方面看(见图2),拥有专利数量最多的是STANFORD,达到50多项,遥遥领先于其他研发单位。FORTYSEVEN虽然只有8项,但他的技术来源于STANFORD,很多专利和临床都是他们合作的,因此他们的开发走的最前沿的,他们的产品是目前为唯一进入临床三期的CD47阻断药物。其他发明人众多,各家的专利数量较少,彼此在专利数量的差距还没有拉开。

  从各国的专利申请的数量看(见图3),他们的差距较大,前三名分别为美国、中国和澳大利亚,且他们的专利数量大,其总和超过总专利申请的一半以上。CD47的专利研究大部分会申请PCT国际专利,因此其国际专利数量很庞大。

  从专利申请人的分布来看(见图4),大部分是在美国,他们拥有的专利数量远远超过其他国家的数量。中国排在第二位,数量上比除美国外的其他国家也具有一定的优势。

  从申请人看,增长趋势和似,但数量要少很多(见图6)。授权专利的申请人中,仍然是STANFORD遥遥领先,其他申请人的专利数量差距不大,目前做到临床的CD47药物一般获得了专利保护。

  详细查询授权专利的申请人(见图7),发现该网站似乎并未收录中国专利,在授权专利里面没有中国公司及中国专利。该网站除了可以查询专利,对专利进行一些分析,其特色更是可以提供专利中的序列,及进行序列比对。

  中国公开的195项专利中,有62篇为境外公司申请,国内公司中专利数量较为亮眼的有宜明昂科、信达、恒瑞等。我国对于CD47靶点药物的开发稍晚,特别是2015年前的专利,绝大部分都是国外申请人申请。国内对CD47靶点还是非常认可的,最近5年内,国内与国际的专利变化趋势基本一致,专利数量大幅增加,表明国内的CD47研发动力很足。

  CD47虽然是得到各方认可的新星靶点,却还未能排进Top10的靶点名单(见图9)。近年来双特性抗体的开发占比较大,特别是PD-1/PD-L1的双特性抗体研发最为突出。因此,CD47靶点作为新的靶点,目前的开发竞争商不激烈,尚有很多可能的空间。特别是在研究CD47的多药联合的同时,很多开发者进行了多种双抗,如CD47与CD20、PD-L1、PD-1等,以及双功能融合蛋白的开发。

  药物(CD47抗体或者SIRPa-Fc)与红细胞结合,就可能破坏红细胞导致严重的血液毒性,引发贫血和血小板减少等副作用。两种破坏红细胞的机制包括:1)抗体与不同的红细胞偶联而引起红细胞的聚集,继发引起红细胞的破裂;2)抗体与红细胞结合后,如果抗体是IgG1,Fc端通过与巨噬细胞的FcR结合而激活巨噬细胞对红细胞的吞噬。因此,开发过程中,要特别筛选抗红细胞聚集的分子。现有的专利方法包括:筛选弱结合或不结合红细胞的抗体或SIRPa融合蛋白;采用IgG4Fc,不激活巨噬细胞;开发双抗,除了抗CD47外,另一抗体选择TSA,以增加肿瘤细胞的结合,减少正常细胞的结合。另外,T淋巴细胞也表达CD47,在筛选CD47抗体时也要考虑这因素,把能引起T淋巴细胞凋亡的抗体排除出去。

  FortySeven公司成立的时间并不长,它在2015年基于斯坦福大学著名科学家IrvWeissman教授的研究创建,旨在通过研究称为“别吃我”信号的CD47信号通路,开发治疗癌症的创新疗法。FortySeven公司具有多项关于CD47的公开专利,涵盖了CD47抗体,SIRPa抗体,CD47和CD24、CD47和PD-L1的双功能抗体,及免疫检查点的联合用药等。

  从安全性指标来看,该公司的Magrolimab在临床设计中使用了改良的给药方案,首先采用1mg/kg的启动剂量来清除衰老的红细胞,并刺激网织红细胞成熟分化产生新的红细胞,这些红细胞在之后较高的30mg/kg的维持剂量下不易被药物杀伤,所以能够减轻贫血副作用。

  Magrolimab在治疗不同血液癌症的临床试验中已经表现出良好的疗效,是目前唯一进入临床三期的CD47药物,FortySeven公司在2019年美国血液学会(ASH)年会上公布了它在1b期临床试验中的积极结果(见图10)。该项1b期临床试验旨在验证Magrolimab与Azacitidine联合治疗不适合化疗的高风险骨髓增生异常综合症(MDS)患者和初治急性髓系白血病(AML)患者时的疗效。截至2019年11月18日的数据显示,在MDS患者亚组中,患者的总缓解率(ORR)达到92%,其中50%的患者达到完全缓解(CR),33%的患者达到骨髓形态学CR,8%的患者的血液学数据得到改善,8%的患者病情保持稳定。

  在AML患者亚组中,患者的ORR达到64%,其中41%的患者达到CR,14%的患者达到完全缓解兼完全血细胞计数缓解(CRi),5%的患者达到骨髓形态学CR。32%的患者的病情保持稳定,仅有5%的患者病情发生进展。此外,在携带TP53突变的AML患者中,患者的ORR达到78%,44%的患者达到CR(见图11)。TP53突变通常与预后不良有关,这类患者很难接受现有疗法的治疗。

  天境生物(I-MabBiopharma)公开的专利主要是细胞因子和CD47抗体的融合蛋白,以及Her2抗体与SIRPa的融合蛋白。通过特定的抗体筛选平台,获得了具有差异化优势的 Lemzoparlimab(TJC4)抗体,该抗体通过独特的抗原结合表位,在保留促进吞噬肿瘤细胞活性和抗肿瘤药效的同时,与正常红细胞上的结合却十分微弱,不会引起红细胞凝集现象。这一差异化的安全性优势使其在全球CD47抗体的开发竞争中脱颖而出。2020年天境生物在SITC会议上公布了Lemzoparlimab用于治疗复发或难治性实体瘤和淋巴瘤的美国1期临床数据。在无任何预激给药给药的情况下,剂量爬坡到30mg/kg仍无血液毒性,且在中至高剂量,Lemzoparlimab单剂注射的药代动力学特征呈线性,无明显抗原“沉没效应”,表现出极佳的治疗潜力。ArchOncology(瓦斯库劳克斯)专注于CD47单抗的开发,其单克隆抗体AO-176同样具有不与红细胞结合的特点,有潜力提高其安全性和有效性。AO-176可以直接杀伤肿瘤细胞,并诱导DAMPs(损伤关联分子模式)导致免疫原性细胞坏死。偏好结合在低pH,如肿瘤微环境下结合CD47。AO-176正在进行临床1/2期研究,联合化疗治疗实体瘤。

  ALXOncology原名AlexoTherapeutics,拥有多篇CD47-SIRPa的专利。ALX公司开发的融合蛋白在经过改造后,能够以比天然SIRPα更强的亲和力结合CD47。其主要候选药物ALX148是一种静脉注射的融合蛋白,它包含两个与人免疫球蛋白非活性Fc结构域相连接的SIRPα高亲和力CD47结合域。ALXOncolog发布的ALX148与Rituximab联合治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的1期临床试验数据显示,该组合疗法使NHL患者达到了40.9%客观缓解率(ORR),并使患者的中位无进展生存期(PFS)达到7.4个月(见图12)。

  TrilliumTherapeutics是一家总部位于加拿大的免疫肿瘤学公司,致力于开发治疗癌症的创新免疫疗法。该公司的临床项目TTI-621和TTI-622是两种独特的SIRPαFc诱饵受体,可靶向结合CD47并阻断其活性。这类药物最大特点为只结合肿瘤细胞的CD47,不结合红细胞表面的CD47,从而可以降低患者的贫血风险;同时通过避免大规模的“抗原沉默”现象,降低药物使用剂量。目前公开的数据显示,在200名患者中爬坡剂量已增加至1.4mg/kg,大于grade3的血小板下降的比例为21%(其中15%为淋巴瘤患者)。TTI-622单药治疗在0.8-9mg/kg剂量水平(6/18)下的总缓解率(ORR)为33%。尤其是在8mg/kg的水平下,6例患者中有3例实现客观缓解,ORR达到了50%。

  两药的不同在于Fc亚型不同,TTI-621和TTI-622分别采用IgG1Fc和IgG4Fc,而TTI-622的IgG4Fc区与Fc受体的相互作用比IgG1更为有限,因此推测TTI-622会向巨噬细胞传递更适度的“吞噬”信号。

  KAHRMedical的DSP107(一种SIRPα-41BBL双信号蛋白)靶向CD47过度表达肿瘤,同时阻断巨噬细胞抑制信号并向肿瘤抗原特异性活化T细胞传递免疫共刺激信号。与罗氏PD-L1阻断检查点Atezolizumab联合使用时,DSP107具有增强抗肿瘤免疫应答的潜力。2019年9月,KAHRMedical宣布与罗氏(Roche)进行临床合作,评估DSP107联合Atezolizumab(Tecentriq®)在现有免疫检查点难以治愈的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。

  信达生物是第一家获得美国FDA批准CD47单抗进入临床研究的中国生物制药公司。2018年信达开发的重组全人源抗CD47单克隆抗体Letaplimab(IBI188),已获得美国食品和药物管理局(FDA)颁发的药物临床试验批件,拟用于治疗晚期恶性肿瘤和淋巴瘤。

  Letaplimab增强了巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬,并促进了T细胞的交叉激活。临床前数据显示letaplimab作用靶点明确、作用机制清楚、药效显著。连续给药4周,最高无严重毒性反应剂量为100mg/kg,每周一次,具有较好的安全性。1a期临床数据显示letaplimab完成了所有预设剂量的爬坡,最高探索剂量为30mg/kgQW,各剂量组均未发生剂量限制性毒性,整体耐受性良好。同时,Letaplimab单药也在此项研究中观察到了一定的抗肿瘤活性,其中包括几例患者获得了较长时间的疾病稳定。

  信达生物致力于开发双特异性抗体,目前共有5个含CD47抗性的双特异性抗体药物在研,包括:IBI-302,IBI-322,IBI-318,IBI-319,IBI-315,IBI-323。2020年1月,信达生物开发的新型抗CD47/PD-L1双特异性抗体(IBI-322)在中国获得临床试验默示许可,适应症为实体瘤和血液肿瘤。通过靶向CD47和PD-L1两个通路,IBI-322有望增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

  宜明昂科于2015年创立,致力于肿瘤的免疫治疗产品的开发研究,主要包括双特异性抗体、新型重组蛋白、以及TANKTM细胞治疗等。宜明昂科公开的CD47专利中,除了早期的一项SIRPaD1-IgG1Fc同源二聚体的分子专利外,其他均为双抗专利,包括CD47与PD-L1、VEGF、CD20等双抗分子。2019年3月20日,宜明昂科重新递交靶向CD47的融合蛋白药物IMM01的临床试验申请获得NMPA受理。此前的2018年9月19日,IMM01首次递交临床试验申请并获得NMPA受理。此次重新递交IND,主要是因为NMPA对安全性数据提出了要求,宜明昂科又做了大量的体内外实验研究,来证明分子对人红细胞及血小板均具有良好的安全性。随后,宜明昂科自主研发的、同时靶向CD47和CD20的双特异性抗体药物(IMM0306)获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验许可(受理号:CXSL1900097)。这是继靶向CD47的IMM01项目获得临床试验研究许可后,宜明昂科第二个进入临床试验研究阶段的项目。

  从前面临床、专利技术的分析,可以看到CD47靶向药物CD47抗体或者SIRPa-Fc的疗效和副作用都比较清晰。CD47药物的最为核心的两种作用机制是:阻断CD47/SIRPα“别吃我“信号诱发的巨噬细胞吞噬作用、或是由单克隆抗体Fc端引起的传统效应功能,如ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)和CDC作用(补体依赖的细胞毒性作用)。这两种效应中,如果Fc端引起ADCC和CDC作用过强,那么必然会大量杀伤红细胞,造成严重的毒性问题。但相反,若完全摒弃Fc端介导的效应,只依赖CD47/SIRPα信号通路本身发挥的生物学功能,则并不足以激活显著的抗肿瘤应答。

  如FortySeven、Celgene、SurfaceOncology等开发Fc端为IgG4型的CD47抗体,而不是能够引发强烈ADCC和CDC效应的IgG1型抗体,这样的策略降低对红细胞、血小板的影响,但已有大量数据证明用IgG4替代IgG1将大幅削弱CD47单抗对于肿瘤细胞的杀伤能力。

  药效和安全性兼顾的具有较高的差异化Best-in-class产品应运而生,如天境和ArchOncology,通过独特的抗原结合表位,在保留促进吞噬肿瘤细胞活性和抗肿瘤药效的同时,与正常红细胞上的结合却十分微弱,不会引起红细胞凝集现象。

  另外,采用Fc融合蛋白,降低CD47药物对红细胞的结合能力,从而避免对红细胞的杀伤,如Trillium采用的就是这种策略。Trillium的产品TTI-621是SIRP蛋白与抗体Fc端组成的融合蛋白,对红细胞只有微弱的结合能力,因此可以使用杀伤作用更强的IgG1型Fc端。但同时我们也注意到,Trillium也在同时开发TTI-622,其为IgG4Fc,因此推测哪种Fc结合,会向巨噬细胞传递更适度的“吞噬”信号,也存在一定的变数。

  临床上,CD47单抗与其他药物的联用,可以协同增强抗肿瘤效果,如联合其他调节免疫系统的PD-1/PD-L1等。也因此,基于CD47的双特异性抗体正在快速发展。CD47双特异性抗体,不仅可以利用不同的靶点抗击肿瘤,而且,可以通过不同机制的抗体联合,增强肿瘤局部的CD47药物浓度,增强药效,降低副作用。对国内的研究和专利分析(见图13),CD47双抗选择组合的靶点主要为PD-L1\PD-1\CD20\CD19,且在国内外开展了临床试验,安全性和药效都得到初步的验证。特别值得注意的是,专利上研究与EGFR组合的专利最多,但目前从临床上看,没有出现其与CD47双抗。EGFR对应的非小细胞肺癌是一个巨大的市场,非常具有研究价值,但要重点关注其药效与安全性。

  组合CD47双靶点药物的开发,可以选择双抗的形式,也可以采取单抗在重链或轻链上融合SRIPa。从授权的中国专利对于抗体的序列保护上看,主要是保护抗体的轻重连的CDR1、CDR2、CDR3区。因此,开发双抗或抗体融合蛋白主要考察中国专利中,特比是已授权的专利中关于CDR1、CDR2、CDR3区的专利保护情况。开发CD47双抗或抗体融合蛋白,首先可以详细分析中国专利的申请及授权情况,中国专利CD47双抗及融合蛋白的专利汇总见表3。

  CD47靶向药物已经有多项临床试验正在进行,多数处于早期阶段,只有一项处于临床三期。中国CD47靶向药物的开发非常引入注目,接近全球一半的临床试验是中国企业发起的。当前,开发CD47双抗或抗体融合蛋白是很好的切入点,选择组合的靶点可以为PD-L1、PD-1、CD20、CD19这些刚刚进入临床的药物,开发风险较小;另外,开发CD47/EGFR双抗也具有非常重要的市场价值。